公元前65年，龟兹王绛宾夫妇为了加强汉朝和龟兹的关系，一同到长安晋见大汉宣帝刘询，刘询为其忠诚，感动万分，赐予了他们大量的钱财。等到绛宾夫妇返回西域，隆重的队伍让各国都羡慕不已，连远在西域西陲的莎车王国（新疆莎车）也心向往之。因此，在此之后莎车国就百般与汉朝使者交好，希望得到汉朝的大力支持，莎车国国王死后，没有子女，为倚仗大汉国威，就迎立刘解忧最小的儿子万年当国王。想不到万年是一个不成才的流氓，使国人大大地失望。故王的弟弟呼屠徵就把万年杀掉，自己继位。

与此同时，呼屠徵还杀掉了汉使奚充国，还煽动南道诸国叛离大汉，南道因此阻断不通，大汉震动，因为他不仅杀死了汉朝在西域的象征，更是直接侵害了大汉在西域的战略利益。于是，汉宣帝决意让汉朝在西域的使者，严厉地打击呼屠徵。

当此之时，大将郑吉还在北道屯垦区，恰奉宣帝派遣冯奉世正出使大宛途中。冯奉世果断行动，在郑吉的支持下，冯奉世以大汉使者的名义，征发西域诸国兵一万五千余人，进攻莎车，不久便打下了都城，平定了南道，并把惊惧自杀的呼屠徵首级一路传送到长安。冯奉世顺势进驻大宛国，国王畏惧大汉天威，对他尤其礼敬，冯奉世更因此还得到该国名马“象龙”，带回了长安，汉宣帝大悦。

可惜，郑吉在北方的屯垦区大大地威胁了匈奴的利益，因为此前匈奴和汉朝都是以天山南北为界限，分开治理的。此次汉军深入到匈奴势力范围内，匈奴便不断派兵骚扰。三年后，汉朝认为在天山以北不可能保持据点，便把屯垦区撤销，退回天山以南，与渠犁王国的屯垦区合并。

此屯垦区虽然不复，但天山以北郑吉所部的中心交河城，并没有就此损坏，被称为车师前王国，故地则称车师后王国，而且对于天上北麓的控制，因为不需要担心匈奴的骚扰，遂变得更为方便。

宣帝神爵二年（公元前60年），匈奴日逐王先贤掸，仰慕汉朝天威，遂带着数万人投降大汉，宣帝特派郑吉，发渠犁、龟兹诸国兵五万，前往迎降，一直护送至京师长安，路上有逃亡者，即斩杀。郑吉破车师，降日逐王，声威大震西域，宣帝乃拜之为西域都护，封安远侯，兼护车师以西北道诸国。郑吉遂在西域中心，大汉政府任命郑吉担任首位西域都护，都护府设在乌垒王国（今新疆轮台东北），并修筑乌垒城，距阳关两千七百余里，统领天山南北，大汉号令得以正式颁行于辽阔广大的西域地区。

西域都护的设置，是中国历史上一个划时代的大事件。从此之后，汉匈相斗七十余年，东自车师、鄯善，西抵乌孙、大宛，西域诸国尽归大汉之列，匈奴在对汉的交锋中，则处于弱势。

有人评论道：“张骞之始，郑吉之终，汉武之愿，汉宣实现。”

大汉在西域势力，不断增强，连一向强势的匈奴也不得不甘拜下风，不敢再与汉争锋西域，以前设置的僮仆都尉，也在形同虚设之后，被废除了，从此以后，天山南北广袤之土，雄阔之地，终属大汉之域。

经过不断的和亲、战争等出色的外交政策，汉朝在天山南麓的统治逐渐巩固，匈奴对于汉朝的压力也有所降低，使得汉朝得以将触角一度伸到了天山以北的匈奴控制地区。

匈奴在经历了西域的沉重失败之后，其颓败的趋势变得一发不可收拾。匈奴为了巩固自己在西域的势力，与汉朝军队在天山南北展开了生死角逐，然而，匈奴没有料到，自己没有被强大的汉军击败，却在曾经的弹丸小国、自己的附庸乌孙王国的迎头痛击下，兵败如山。匈奴本希望东西两面同时进军，可以花开双朵，皆大欢喜，及至西域的失败，他们不得不将目光重新锁定在东方。因为此时的西域，已经逐渐被汉朝铸炼得如铁桶一般，匈奴唯一可以做的，就是在天山北麓地区不断袭扰，同时构筑一定的防线，防止汉军的乘胜追击。

毫无疑问，匈奴的做法是行之有效的，汉朝军队其实并不想在这时候彻底地打垮匈奴，因为他们找不到一个理由，可以允许汉王朝以举国之力去霸占一个贫瘠的草原荒漠构成的大陆。而且匈奴此时还是很强势，汉朝军队和西域联军的攻击，并没有伤害他们的元气。马上民族灵活机动的性能，使得过去吃过无数次亏的汉朝军队不敢轻举妄动。即便如此，匈奴竟然也未能够挽回颓势。它在东方的战争中，被新兴的乌桓部落（内蒙古西辽河上游）击败，国势日渐萎缩。国势衰微，单于的权威也日渐下降，国人对此怨声载道，又加上此时在位的单于暴虐好杀，更促使危机加重，匈奴帝国陷入了即将四分五裂的困境之中。